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儿童霍奇金病

     1832年霍奇金(Hodgkin)首先对本病在解剖学水平进行描述,因此而命名为霍奇金病(HD),当时认为它是一种脾脏和淋巴结异常性疾病。直至19世纪50年代以后由于显微镜技术的发展才对本病有了更进一步的了解,镜下观察到巨大畸形的细胞作为霍奇金病的诊断依据。Sternberg和Reed分别在1898年和1902年对霍奇金病的组织病理学变化作了全面的定义和说明。Reed对本病中的巨型多核细胞作了仔细的描述,并否认了这些细胞来自变异型结核的观点,以后这些畸形巨型细胞被命名为Reed-Sternberg细胞(R-S细胞)。
霍奇金病主要累及淋巴结和脾脏,浸润细胞有多样性,多数为形态正常的反应性细胞,其中的R-S细胞由相对成熟的淋巴细胞恶性转化而来。
一.流行病学
北美0-14岁组白人儿童HD的年发病率为6.2/百万。根据我国最完整的上海市肿瘤登记系统,1986-1992年间,0-14岁组儿童HD的年发病率为2.39/百万,男女比为2.3:1。流行病学调查提示疱疹病毒6、巨细胞包涵体病毒、EB病毒感染可能与发病有关。
二.组织病理学
病变组织中常有正常淋巴细胞、浆细胞、嗜酸细胞、组织细胞反应性浸润,伴有细胞形态异常的R-S细胞。R-S细胞大而畸形,直径≥15-45um,有丰富的胞浆,多核或多叶核,核膜染色深,有细致的染色质网,在核仁周围形成淡染的圈影、核仁大而明显。未见到R-S细胞时很难诊断本病,但在其它一些疾病中如传染性单核细胞增多症、非霍奇金淋巴瘤及其它非淋巴系恶性肿瘤中也可见到类似细胞。
1966年提出RYE分类系统,将HD分为4个组织学亚型。(1)淋巴细胞优势型(LP)  约占10%-15%,男孩及小年龄患儿多见,临床病变常较局限。(2)混合细胞型(MC)  10岁以下儿童多见,R-S细胞较易见,上述各种类型的反应性细胞浸润,可见有灶性坏死和纤维化。临床上病变范围常较广泛,伴有淋巴结外病变。(3)淋巴细胞削减型(LD)  在儿童中较少见,HIV感染病人中多见,病变中有大量畸形的恶性网状组织细胞和R-S细胞,淋巴细胞少见,有广泛的坏死和纤维灶。(4)结节硬化型(NS)  在儿童中最常见,易见R-S细胞,淋巴结有包膜,胶原性束带从包膜延伸将淋巴结隔成多个小结,临床上以下颈部、锁骨上、纵隔发病为多见。1994年Real及2001年WHO又分别在此基础进行了修订,三个分型间的关系及免疫标记特征见表X。
表X --病理分型的变迁
Rye(1966)
REAL(1994)
WHO(2001)
免疫表型特征
淋巴细胞优势型
淋巴细胞优势型       (类肉芽肿)
结节性淋巴细胞优势型(NHPHL)
 
CD20,CD79a,BCL6,CD45+
Ig轻链和/或重链标记呈强+
CD15,CD30-
弥漫生长型
经典型
经典型(CHL)
CD30+、CD15+、CD45-
    结节生长型
结节硬化型
    结节硬化型
 
结节硬化型
富含淋巴细胞型
    富含淋巴细胞型
 
混合细胞型
混合细胞型
    混合细胞型
 
淋巴细胞削减型
淋巴细胞削减型
淋巴细胞削减型
 
 
三.临床表现
儿童HD的临床表现与成人相似,主要表现如下
(一)全身症状  非特异性症状包括发热、乏力、厌食、轻度消瘦、瘙痒。原因不明38C以上发热或周期性发热、6个月内体重减轻10%以上、大量盗汗时应想到本病。
(二)淋巴结肿大  无痛性锁骨上、颈部或其他部位淋巴结肿大最常见,淋巴结质硬有橡皮样感觉。约2/3的病人就诊时有不同程度的纵隔浸润,引起咳嗽等气管支气管受压症状。肿瘤原发于锁骨上、颈部较多见,腋下、腹股沟、腹腔淋巴结为原发者相对少见。肿块增大时可产生相关部位的压迫症状。
(三)可合并免疫功能紊乱  如合并免疫性溶血性贫血,有贫血、黄疸、网织红细胞升高、Coombs’ 试验阳性。合并免疫性血小板减少症时,有血小板减少、出血倾向、血小板相关抗体增高、骨髓巨核细胞成熟障碍。
四.实验室检查
(一)血液学检查  血常规检查常无特异性异常,偶可见到嗜酸细胞或单核细胞增多。血沉可增快。
(二)淋巴结活检  病理组织形态检查是确诊的必需手段。
(三)影像学检查  可选择性作胸部X线平片、腹部盆腔B超、胸部CT、腹部CT,以确定病变的范围。由于67镓对淋巴组织亲和力高,可作67镓扫描作为补充检查确定肿瘤浸润范围。胸部、腹部、盆腔影像学检查为疾病分期的必需检查。
(四)骨髓活检  HD可发生灶性骨髓转移,因此骨髓活检比骨髓涂片容易发现肿瘤细胞,在治疗前应常规作骨髓活检。
五、诊断及分期诊断
   以病理诊断为依据,完整的诊断还必须包括疾病分期,以指导临床治疗与随访,根据体格检查及相关实验室检查可作出分期诊断,较常用的HD分期系统为Ann Arbor  分期,见表X。
表X  HD  Ann Arbor分期系统
分期
定义
I期
单个解剖区淋巴结(I),或单个结外病变(IE)。
II期
横膈同一侧的≥2个淋巴结区病变(II)。或横膈同一侧的单个肿块(结外)伴有区域淋巴结浸润或≥2个淋巴结外病变(IIE)。
III期
横膈二侧淋巴结病变(III),伴有脾脏浸润(IIIS),伴有结外病变(IIIE),或二者多有(IIISE)。
IV期
广泛的或远处结外转移。
六.治疗
(一)合理治疗及用药  目前对HD主要的治疗手段仍是化疗和放疗。
1.放疗
HD对放疗敏感,目前对生长期儿童主要采用联合化疗加肿瘤浸润野低剂量放疗(1800cGY),有试图进一步减少或删除放疗的倾向。对已完全发育的青少年局限性病变可采用肿瘤扩大野较高剂量放疗(2400cGY)。常用的放疗野有以下几个:(1)Waldeyer’s 野:用于Waldeyer’s或耳前淋巴结病变。上颈部病变并以放疗为单一治疗手段时应同时作Waldeyer’s野预防性放疗。(2)横膈上斗篷样野放疗:包括颌下、骸下、颈部、锁骨上下、腋下、纵隔和肺门淋巴结。(3)横膈下野:包括脾和主动脉旁淋巴结。(4)倒“Y”野:包括髂总、髂外、腹股沟淋巴结。
2.化疗
MOPP与ABVD联合时耐药者减少,过长的维持治疗并不延长缓解期,根据不同分期以4-6个疗程为宜。 MOPP对成人与儿童的晚期HD有50%的治愈率。ABVD方案仍可使50%的MOPP耐药者获得缓解。治疗过程中特别是难治或复发者应注意阿霉素类药物累积剂量,一般在儿童中不超过320mg/m2,以免导致对心脏的远期毒性作用,出现慢性难治性心功能不全。
3.霍奇金病诊断治疗方案
   治疗前根据分期、有否临床症状和巨大肿块进行分组,各组治疗计划不同。(1)分组及治疗计划如图
 
R1组     COMP/ABV × 4                 CR*   停药随访
 
  R2组     COMP/ABV × 6      评估-     PR     放疗*
 
  R3组     A、B、C交替X 3                治疗失败   个体化治疗
 
注:(1)分组标准  R1组:IABIIA< 4个淋巴结区受累,无巨大肿块,无肺门浸润)。R2组:其它III及所有III期。R3组:Ⅳ期。(2)症状分型(无下列任何症状为A,有任何一项为B):症状包括a.无其它原因,体重减少 > 10%。b.反复无原因发热 > 39.0℃c.夜间盗汗。(3).巨大肿块定义:符合任何一条即为巨大肿块a.单个肿块或融合肿块 ³ 8cmb.纵隔肿块在横膈顶上方1215cm处纵膈宽度 > 1/3胸腔。* 放疗指征:化疗后PR者;大于等于12岁化疗结束时加相关野低剂量放疗(1800-2000cGY)。
(2)化疗方案  具体化疗方案及用药安排见表X
 
表X- 化疗方案及用药安排
方案名
药物
剂量
给药时间(第X天)
COMP/ABV
(A方案)
环磷酰胺
长春新碱
甲氨喋呤            强的松          
阿霉素      
平阳霉素*    
长春地辛    
600mg/m2
1.4mg/ m2 (小于2mg 
30mg/m2            45mg/m2/d       35mg/m2/2h        8mg/m2/5分钟
3mg/m2(小于4mg  
1
1
1
1-14
8
8
8
 
B方案
阿糖胞苷
依托泊甙
 
2000mg/m2/2h/q12h   150mg/ m2/2h /q12h  
 
1,2
1,2
C方案
环磷酰胺
阿霉素  
长春新碱
强的松          
1200mg/ m2
25mg/ m2                
1.4mg/ m2  
100mg/ m2     
1
2
1
1-5
*或博来酶素,首次剂量分2次用,先2mg, 余量次日给。每个疗程21~28天。
 
4.国际常用方案  国际上HD化疗方案相对一致,应用COPP、MOPP、ABV最为多见。放疗逐渐倾向于肿瘤相关野低剂量GY 15~25GY,对已经完全生长发育的青少年单个巨大肿瘤可采用较高剂量放疗。也有一些治疗方案对可否取消放疗进行了临床研究,结果提示无放疗的无病生存率与放疗组相似或略低。表X—为国际上常用的HD治疗方案及疗效。
表X-目前常应用于儿童HL化疗方案
方案名
药物组成及剂量
疗效报告
MOPP
氮芥        D1, 8      6.0 mg/m2      i.v.
长春新碱    D1,8      1.4 mg/m2       i.v.
甲基苄肼    D1-14     100 mg/m2      p.o.
强的松      D1-14     40 mg/m2       p.o.
MOPP与 ABVD交替各3个疗程和受累野照射(15-25Gy)联合治疗的10年总生存率为96%,10年无病生存率为93%(局部病变?)
COPP
环磷酰胺    D1, 8      600 mg/m2      i.v.
(代替MOPP中的氮芥)
6-10个疗程COPP后­3年生存率I-IIIA期病人为100%,IIIB-IV期病人为74.9%
COMP
甲氨喋呤    D1, 8      40 mg/m2       i.v
(代替COPP中的甲基苄肼)
 
ABVD
阿霉素      D1, 15     25 mg/m2          i.v
博来霉素    D1, 15     10 U/m2        i.v.
长春新碱    D1, 15     6 mg/m2        i.v.
达卡巴肼    D1, 15     375 mg/m2      i.v.
COPP与ABVD交替各4个疗程,五年总生存率92%,五年无病生存率88%,I期100%,II期93%,III期83%,IV期50%
COPP/ABV
环磷酰胺    D1        600 mg/m2      i.v.
长春新碱    D1        1.4 mg/m2       i.v.
甲基苄肼    D1-7      100 mg/m2      p.o.
强的松      D1-14     40 mg/m2       p.o.
阿霉素      D8        35 mg/m2          i.v
博来霉素    D8        10 U/m2        i.v.
长春碱      D8        6 mg/m2        i.v
4-8个疗程COPP/ABV加巨大病灶受累野照射(20Gy)的5年总生存率为93%,5年无病生存率为82%
VAMP
长春新碱    D1, 15     6 mg/m2        i.v.
阿霉素      D1, 15     25 mg/m2       i.v.
甲氨喋呤    D1, 15     20 mg/m2       i.v.
强的松      D1-14     40 mg/m2       p.o.
4个疗程VAMP和受累野照射(15-25Gy)的5年总生存率为99%,5年无病生存率为93%
 
七.预后
     HD在合理的治疗下预后良好,治愈率可达80%-90%,但反复复发的晚期广泛病变预后仍不良,HD可见远期复发。远期死亡者死于治疗相关并发症多于疾病本身。儿童常见的与放疗、化疗相关并影响远期生活质量的合并症有放疗部位的软组织、骨骼发育不良及畸形,放疗野内脏器功能障碍,心肺功能障碍、不育和第二肿瘤等见表X。
表X-治疗相关常见并发症
受累部位
受累因素
临床表现
肺损伤
放疗、化疗(博来霉素)
肺炎、肺纤维化、肺功能下降、纵隔增宽、自发性气胸、胸膜渗出等
心脏
放疗、化疗(阿霉素)
心肌病合并心衰、心律不齐合并输出量减少、心包炎
脊髓索
放疗
放疗后综合症(麻木、刺痛、肢体电击样感等,10个月内消退)、横断性脊髓炎
外周神经
放疗、化疗(长春新碱)
外周神经炎
生殖系统
放疗、化疗(烷化剂)
无精子、闭经
甲状腺
放疗
甲状腺功能低下
软组织、骨
放疗
>25Gy时易发生,< 6岁和11-13岁儿童受影响大。主要为局部发育不良、畸形、身材和身高受影响
第二肿瘤
放疗、化疗
5年时发生率为2%、10年为5%、15年为9%。白血病和非霍奇金淋巴瘤相对多发,20年时乳房癌发病率为9.2%
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