儿童霍奇金病
1832年霍奇金（Hodgkin）首先对本病在解剖学水平进行描述，因此而命名为霍奇金病（HD），当时认为它是一种脾脏和淋巴结异常性疾病。直至19世纪50年代以后由于显微镜技术的发展才对本病有了更进一步的了解，镜下观察到巨大畸形的细胞作为霍奇金病的诊断依据。Sternberg和Reed分别在1898年和1902年对霍奇金病的组织病理学变化作了全面的定义和说明。Reed对本病中的巨型多核细胞作了仔细的描述，并否认了这些细胞来自变异型结核的观点，以后这些畸形巨型细胞被命名为Reed-Sternberg细胞（R-S细胞）。
霍奇金病主要累及淋巴结和脾脏，浸润细胞有多样性，多数为形态正常的反应性细胞，其中的R-S细胞由相对成熟的淋巴细胞恶性转化而来。
一．流行病学
北美0-14岁组白人儿童HD的年发病率为6.2/百万。根据我国最完整的上海市肿瘤登记系统，1986-1992年间，0-14岁组儿童HD的年发病率为2.39/百万，男女比为2.3：1。流行病学调查提示疱疹病毒6、巨细胞包涵体病毒、EB病毒感染可能与发病有关。
二．组织病理学
病变组织中常有正常淋巴细胞、浆细胞、嗜酸细胞、组织细胞反应性浸润，伴有细胞形态异常的R-S细胞。R-S细胞大而畸形，直径≥15-45um，有丰富的胞浆，多核或多叶核，核膜染色深，有细致的染色质网，在核仁周围形成淡染的圈影、核仁大而明显。未见到R-S细胞时很难诊断本病，但在其它一些疾病中如传染性单核细胞增多症、非霍奇金淋巴瘤及其它非淋巴系恶性肿瘤中也可见到类似细胞。
1966年提出RYE分类系统，将HD分为4个组织学亚型。（1）淋巴细胞优势型（LP） 约占10%-15%，男孩及小年龄患儿多见，临床病变常较局限。（2）混合细胞型（MC） 10岁以下儿童多见，R-S细胞较易见，上述各种类型的反应性细胞浸润，可见有灶性坏死和纤维化。临床上病变范围常较广泛，伴有淋巴结外病变。（3）淋巴细胞削减型（LD） 在儿童中较少见，HIV感染病人中多见，病变中有大量畸形的恶性网状组织细胞和R-S细胞，淋巴细胞少见，有广泛的坏死和纤维灶。（4）结节硬化型（NS） 在儿童中最常见，易见R-S细胞，淋巴结有包膜，胶原性束带从包膜延伸将淋巴结隔成多个小结，临床上以下颈部、锁骨上、纵隔发病为多见。1994年Real及2001年WHO又分别在此基础进行了修订，三个分型间的关系及免疫标记特征见表X。
表X --病理分型的变迁
|
Rye（1966） |
REAL（1994） |
WHO（2001） |
免疫表型特征 |
|
淋巴细胞优势型 |
淋巴细胞优势型 (类肉芽肿) |
结节性淋巴细胞优势型(NHPHL)
|
CD20,CD79a,BCL6,CD45+
Ig轻链和/或重链标记呈强+
CD15,CD30- |
|
弥漫生长型 |
经典型 |
经典型(CHL) |
CD30＋、CD15＋、CD45－ |
|
结节生长型 |
结节硬化型 |
结节硬化型 |
|
|
结节硬化型 |
富含淋巴细胞型 |
富含淋巴细胞型 |
|
|
混合细胞型 |
混合细胞型 |
混合细胞型 |
|
|
淋巴细胞削减型 |
淋巴细胞削减型 |
淋巴细胞削减型 |
|
三．临床表现
儿童HD的临床表现与成人相似,主要表现如下
（一）全身症状 非特异性症状包括发热、乏力、厌食、轻度消瘦、瘙痒。原因不明38。C以上发热或周期性发热、6个月内体重减轻10%以上、大量盗汗时应想到本病。
（二）淋巴结肿大 无痛性锁骨上、颈部或其他部位淋巴结肿大最常见，淋巴结质硬有橡皮样感觉。约2/3的病人就诊时有不同程度的纵隔浸润，引起咳嗽等气管支气管受压症状。肿瘤原发于锁骨上、颈部较多见，腋下、腹股沟、腹腔淋巴结为原发者相对少见。肿块增大时可产生相关部位的压迫症状。
（三）可合并免疫功能紊乱 如合并免疫性溶血性贫血，有贫血、黄疸、网织红细胞升高、Coombs’ 试验阳性。合并免疫性血小板减少症时，有血小板减少、出血倾向、血小板相关抗体增高、骨髓巨核细胞成熟障碍。
四．实验室检查
（一）血液学检查 血常规检查常无特异性异常，偶可见到嗜酸细胞或单核细胞增多。血沉可增快。
（二）淋巴结活检 病理组织形态检查是确诊的必需手段。
（三）影像学检查 可选择性作胸部X线平片、腹部盆腔B超、胸部CT、腹部CT，以确定病变的范围。由于67镓对淋巴组织亲和力高，可作67镓扫描作为补充检查确定肿瘤浸润范围。胸部、腹部、盆腔影像学检查为疾病分期的必需检查。
（四）骨髓活检 HD可发生灶性骨髓转移，因此骨髓活检比骨髓涂片容易发现肿瘤细胞，在治疗前应常规作骨髓活检。
五、诊断及分期诊断
以病理诊断为依据，完整的诊断还必须包括疾病分期，以指导临床治疗与随访，根据体格检查及相关实验室检查可作出分期诊断，较常用的HD分期系统为Ann Arbor 分期，见表X。
表X HD Ann Arbor分期系统
|
分期 |
定义 |
|
I期 |
单个解剖区淋巴结（I），或单个结外病变（IE）。 |
|
II期 |
横膈同一侧的≥2个淋巴结区病变（II）。或横膈同一侧的单个肿块（结外）伴有区域淋巴结浸润或≥2个淋巴结外病变（IIE）。 |
|
III期 |
横膈二侧淋巴结病变（III），伴有脾脏浸润（IIIS），伴有结外病变（IIIE），或二者多有（IIISE）。 |
|
IV期 |
广泛的或远处结外转移。 |
六．治疗
（一）合理治疗及用药 目前对HD主要的治疗手段仍是化疗和放疗。
1．放疗
HD对放疗敏感，目前对生长期儿童主要采用联合化疗加肿瘤浸润野低剂量放疗（1800cGY），有试图进一步减少或删除放疗的倾向。对已完全发育的青少年局限性病变可采用肿瘤扩大野较高剂量放疗（2400cGY）。常用的放疗野有以下几个：（1）Waldeyer’s 野：用于Waldeyer’s或耳前淋巴结病变。上颈部病变并以放疗为单一治疗手段时应同时作Waldeyer’s野预防性放疗。（2）横膈上斗篷样野放疗：包括颌下、骸下、颈部、锁骨上下、腋下、纵隔和肺门淋巴结。（3）横膈下野：包括脾和主动脉旁淋巴结。（4）倒“Y”野：包括髂总、髂外、腹股沟淋巴结。
2．化疗
MOPP与ABVD联合时耐药者减少，过长的维持治疗并不延长缓解期，根据不同分期以4-6个疗程为宜。 MOPP对成人与儿童的晚期HD有50%的治愈率。ABVD方案仍可使50%的MOPP耐药者获得缓解。治疗过程中特别是难治或复发者应注意阿霉素类药物累积剂量，一般在儿童中不超过320mg/m2，以免导致对心脏的远期毒性作用，出现慢性难治性心功能不全。
3．霍奇金病诊断治疗方案
治疗前根据分期、有否临床症状和巨大肿块进行分组，各组治疗计划不同。（1）分组及治疗计划如图
R1组 COMP/ABV × 4 CR* 停药随访
R2组 COMP/ABV × 6 评估－ PR 放疗*
R3组 A、B、C交替X 3 治疗失败 个体化治疗
注：（1）分组标准 R1组：IAB、IIA（< 4个淋巴结区受累，无巨大肿块，无肺门浸润）。R2组：其它I、II及所有III期。R3组：Ⅳ期。（2）症状分型（无下列任何症状为A，有任何一项为B）：症状包括a．无其它原因，体重减少 > 10％。b．反复无原因发热 > 39.0℃。c．夜间盗汗。（3）．巨大肿块定义：符合任何一条即为巨大肿块a．单个肿块或融合肿块 ³ 8cm。b．纵隔肿块在横膈顶上方12～15cm处纵膈宽度 > 1/3胸腔。* 放疗指征：化疗后PR者；大于等于12岁化疗结束时加相关野低剂量放疗（1800-2000cGY）。
（2）化疗方案 具体化疗方案及用药安排见表X
表X- 化疗方案及用药安排
|
方案名 |
药物 |
剂量 |
给药时间（第X天） |
|
COMP/ABV
（A方案） |
环磷酰胺
长春新碱
甲氨喋呤 强的松
阿霉素
平阳霉素*
长春地辛 |
600mg/m2
1.4mg/ m2 （小于2mg）
30mg/m2 45mg/m2/d 35mg/m2/2h 8mg/m2/5分钟
3mg/m2（小于4mg） |
1
1
1
1-14
8
8
8
|
|
B方案 |
阿糖胞苷
依托泊甙
|
2000mg/m2/2h/q12h 150mg/ m2/2h /q12h
|
1,2
1,2 |
|
C方案 |
环磷酰胺
阿霉素
长春新碱
强的松 |
1200mg/ m2
25mg/ m2
1.4mg/ m2
100mg/ m2 |
1
2
1
1-5 |
*或博来酶素，首次剂量分2次用，先2mg, 余量次日给。每个疗程21~28天。
4．国际常用方案 国际上HD化疗方案相对一致，应用COPP、MOPP、ABV最为多见。放疗逐渐倾向于肿瘤相关野低剂量GY 15~25GY，对已经完全生长发育的青少年单个巨大肿瘤可采用较高剂量放疗。也有一些治疗方案对可否取消放疗进行了临床研究，结果提示无放疗的无病生存率与放疗组相似或略低。表X—为国际上常用的HD治疗方案及疗效。
表X-目前常应用于儿童HL化疗方案
|
方案名 |
药物组成及剂量 |
疗效报告 |
|
MOPP |
氮芥 D1, 8 6.0 mg/m2 i.v.
长春新碱 D1,8 1.4 mg/m2 i.v.
甲基苄肼 D1-14 100 mg/m2 p.o.
强的松 D1-14 40 mg/m2 p.o. |
MOPP与 ABVD交替各3个疗程和受累野照射（15－25Gy）联合治疗的10年总生存率为96％,10年无病生存率为93％（局部病变？） |
|
COPP |
环磷酰胺 D1, 8 600 mg/m2 i.v.
（代替MOPP中的氮芥） |
6－10个疗程COPP后3年生存率I-IIIA期病人为100％,IIIB-IV期病人为74.9% |
|
COMP |
甲氨喋呤 D1, 8 40 mg/m2 i.v
（代替COPP中的甲基苄肼） |
|
|
ABVD |
阿霉素 D1, 15 25 mg/m2 i.v
博来霉素 D1, 15 10 U/m2 i.v.
长春新碱 D1, 15 6 mg/m2 i.v.
达卡巴肼 D1, 15 375 mg/m2 i.v. |
COPP与ABVD交替各4个疗程,五年总生存率92％,五年无病生存率88％,I期100％,II期93％,III期83％,IV期50％ |
|
COPP/ABV |
环磷酰胺 D1 600 mg/m2 i.v.
长春新碱 D1 1.4 mg/m2 i.v.
甲基苄肼 D1-7 100 mg/m2 p.o.
强的松 D1-14 40 mg/m2 p.o.
阿霉素 D8 35 mg/m2 i.v
博来霉素 D8 10 U/m2 i.v.
长春碱 D8 6 mg/m2 i.v |
4－8个疗程COPP/ABV加巨大病灶受累野照射（20Gy）的5年总生存率为93％,5年无病生存率为82％ |
|
VAMP |
长春新碱 D1, 15 6 mg/m2 i.v.
阿霉素 D1, 15 25 mg/m2 i.v.
甲氨喋呤 D1, 15 20 mg/m2 i.v.
强的松 D1-14 40 mg/m2 p.o. |
4个疗程VAMP和受累野照射(15－25Gy)的5年总生存率为99％,5年无病生存率为93％ |
七．预后
HD在合理的治疗下预后良好，治愈率可达80%-90%，但反复复发的晚期广泛病变预后仍不良，HD可见远期复发。远期死亡者死于治疗相关并发症多于疾病本身。儿童常见的与放疗、化疗相关并影响远期生活质量的合并症有放疗部位的软组织、骨骼发育不良及畸形，放疗野内脏器功能障碍，心肺功能障碍、不育和第二肿瘤等见表X。
表X-治疗相关常见并发症
|
受累部位 |
受累因素 |
临床表现 |
|
肺损伤 |
放疗、化疗（博来霉素） |
肺炎、肺纤维化、肺功能下降、纵隔增宽、自发性气胸、胸膜渗出等 |
|
心脏 |
放疗、化疗（阿霉素） |
心肌病合并心衰、心律不齐合并输出量减少、心包炎 |
|
脊髓索 |
放疗 |
放疗后综合症（麻木、刺痛、肢体电击样感等，10个月内消退）、横断性脊髓炎 |
|
外周神经 |
放疗、化疗（长春新碱） |
外周神经炎 |
|
生殖系统 |
放疗、化疗（烷化剂） |
无精子、闭经 |
|
甲状腺 |
放疗 |
甲状腺功能低下 |
|
软组织、骨 |
放疗 |
>25Gy时易发生，< 6岁和11-13岁儿童受影响大。主要为局部发育不良、畸形、身材和身高受影响 |
|
第二肿瘤 |
放疗、化疗 |
5年时发生率为2%、10年为5%、15年为9%。白血病和非霍奇金淋巴瘤相对多发，20年时乳房癌发病率为9.2% |
参考文献
1: Bowers DC, McNeil DE, Liu Y,et al.Stroke as a late treatment effect of Hodgkin’s Disease: a report from the Childhood Cancer Survivor Study.J Clin Oncol. 2005 Sep 20;23(27):6508-6515.
2.Aviles A, Neri N, Nambo JM,et al. Late cardiac toxicity secondary to treatment in Hodgkin’s disease-A study comparing doxorubicin, epirubicin and mitoxantrone in combined therapy.Leuk Lymphoma. 2005 Jul;46(7):1023-1028.
3.Reyes F, Lepage E, Ganem G, ACVBP versus CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma.N Engl J Med. 2005 Mar 24;352(12):1197-1205.
4.Anselmo AP, Cavalieri E, Osti FM,et al.Intermediate stage Hodgkin’s disease: preliminary results on 210 patients treated with four ABVD chemotherapy cycles plus extended versus involved field radiotherapy. Anticancer Res. 2004 Nov-Dec; 24(6):4045-4050.
5.Hoskin PJ, Smith P, Maughan TS,et al.Long-term results of a randomised trial ofinvolved field radiotherapy vs extended field radiotherapy in stage I and II Hodgkinlymphoma.Clin Oncol (R Coll Radiol). 2005 Feb;17(1):47-53.
6.Rueda Dominguez A, Marquez A, Guma J,et al.Treatment of stage I and II Hodgkin’s lymphoma with ABVD chemotherapy: results after 7 years of a prospective study.Ann Oncol. 2004 Dec;15(12):1798-1804.
7.Hudson MM, Krasin M, Link MP,et al.Risk-adapted, combined-modality therapy with VAMP/COP and response-based, involved-field radiation for unfavorable pediatric Hodgkin’s disease.J Clin Oncol. 2004 Nov 15;22(22):4541-4550.
8. Straus DJ, Portlock CS, Qin J,et al.Results of a prospective randomized clinical trial of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine (ABVD) followed by radiation therapy (RT) versus ABVD alone for stages I, II, and IIIA nonbulky Hodgkin disease.Blood. 2004 Dec 1;104(12):3483-3489.
9.Hakvoort-Cammel FG, Buitendijk S, van den Heuvel-Eibrink M,et al.Treatment of pediatric Hodgkin disease avoiding radiotherapy: excellent outcome with the Rotterdam-HD-84-protocol.Pediatr Blood Cancer. 2004 Jul;43(1):8-16.
10.Bredenfeld H, Franklin J, Nogova L,et al.Severe pulmonary toxicity in patients with advanced-stage Hodgkin’s disease treated with a modified bleomycin, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, prednisone, and gemcitabine (BEACOPP) regimen is probably related to the combination of gemcitabine and bleomycin: a report of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group.J Clin Oncol. 2004 Jun 15;22(12):2424-2429.
11.Sieber M, Tesch H, Pfistner B,et al.Treatment of advanced Hodgkin’s disease withCOPP/ABV/IMEP versus COPP/ABVD and consolidating radiotherapy: final results of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group HD6 trial.Ann Oncol. 2004 Feb;15(2):276-282.
12.Laskar S, Gupta T, Vimal S, et al.Consolidation radiation after complete remission in Hodgkin’s disease following six cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine chemotherapy: is there a need?J Clin Oncol. 2004 Jan 1;22(1):62-68.
13.Engert A, Schiller P, Josting A,et al.Involved-field radiotherapy is equally effective and less toxic compared with extended-field radiotherapy after four cycles of chemotherapy in patients with early-stage unfavorable Hodgkin’s lymphoma: results of the HD8 trial of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group.J Clin Oncol. 2003 Oct 1;21 (19):3601-3608.
