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儿童非霍奇金淋巴瘤
非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)又称恶性淋巴瘤，起源于增殖分化过程中的淋巴细胞，淋巴细胞是免疫系统的主要组成部分，它循环至全身发挥功能，因此所有儿童NHL在起病时即可视为全身性疾病。不同成熟阶段的淋巴细胞恶性转化后形成不同亚型的肿瘤，可出现不同的生物学特征、病理特征及临床表现。
自从我们认识到实体性淋巴组织肿瘤（淋巴瘤）以来，其分类系统较为混乱，常有不同名称代表同一类型疾病，或反之同一名称在不同分类系统中代表了不同的疾病，使各地区间的诊断、治疗疗效无可比性。随着现代免疫学、分子生物学的发展，对NHL的认识逐步完整，其分类（分型）系统也逐步统一，至今有代表性并被国际多数学者认同的分类系统为结合免疫学和分子生物学特征的REAL分类和WHO分类系统。儿童NHL一直参照成人分类诊断标准，到19世纪时已认识到儿童NHL可能有别于成人，但直至近年才认识到儿童NHL的亚型分布与成人型有明显不同。在疗效方面，70年代时5年生存期仅为5%～33%，近20年来诊断与治疗进展令人鼓舞，目前在发达国家的主要儿童NHL协作组中，5年无病生存率已达60%～80%，与急性淋巴细胞白血病相似。
一．流行病学
北美<15岁的儿童NHL年发病率为8.3/百万，1992～1996年上海市肿瘤登记系统统计结果表明上海市0～14岁组儿童淋巴瘤年发病率为11.33/百万，其中霍奇金淋巴瘤为2.39/百万，NHL为8.94/百万。中国上海地区淋巴瘤发病率在儿童肿瘤中占第三位，仅次于白血病和颅内肿瘤。
二．组织病理学
组织病理学是NHL最基本也是最重要的诊断手段，有多个分类系统，均据于成人的经验进行。与成人不同的是儿童NHL主要的组织类型为淋巴母细胞型，小无裂型及大细胞型。几乎所有类型均为弥漫型，高度恶性。少数大细胞型为中、低度恶性。NHL时淋巴组织结构均被破坏，在非淋巴组织中，肿瘤细胞浸润于正常细胞、胶原、肌纤维之间。
淋巴母细胞型在组织细胞学水平、免疫学水平和分子生物学水平目前均无法与急性淋巴细胞白血病（ALL）浸润相鉴别，儿童肿瘤专家常把骨髓肿瘤细胞是否超过25%来确定为ALL还是NHL，但这一标准是人为划分的，临床上会出现诊断为NHL，但复发时骨髓首发，或诊断为ALL，而复发时只有局限肿块。可以认为淋巴母细胞型NHL和ALL，尤其是T-ALL是同一疾病的不同临床类型，前者病变细胞较后者稍成熟，以局部原发并形成肿块为主，后者以骨髓浸润（原发）为主，因此认为二者在治疗上可同样采用治疗ALL的方案。
小无裂型根据多形性表现可分为Burkitt和非Burkitt或称Burkitt样，在儿童中尚未发现两者间有临床特征、免疫表型、核型及分子学变化的差别。Burkitt在细胞大小及形态上很均一，而非Burkitt有多形性。Burkitt淋巴瘤在肿瘤细胞间常散在吞有核碎片的吞噬细胞，由此形成星空样特征。有骨髓浸润时难于与成熟B细胞性ALL鉴别，二者均可表达有相对成熟的免疫表型，如SIgM或/和膜κ、λ轻链阳性，并可同样存在与8号染色体上C-MNC基因相关的易位，包括t（8；14）或t（8；2）或t（8；22）。目前多数学者认为Burkitt NHL 与成熟B细胞性ALL是有不同临床表现的同一疾病，可同样采用针对Burkitt NHL的含有大剂量烷化剂的短程强烈化疗方案。
大细胞型中间变型淋巴瘤具特征性地浸润淋巴窦，肿瘤细胞常常大而畸型，有丰富的浆和不规则核。可将此类肿瘤分为细胞间变型，霍奇金淋巴瘤样型和不表达CD30的多形T细胞型（即外周T细胞型），这些类型有时伴有噬血细胞增生性反应。有一部分大细胞淋巴瘤可能确实属于组织细胞来源。大细胞间变型常表达CD30，并有与酪氨酸激酶基因相关的t（2；5）。
NHL分类可指导临床治疗，但目前仍有多个分类系统，而且各系统间常有矛盾。采用同一分类系统，不同病理科医生亦可能报出不同的病理类型，重复性相对较差，因此需要免疫表型、核型及分子学变化加以补充。几个主要分类系统所采用的不同名称比较见表X，其中REAL分类和WHO分类较为公认。
表X 儿童NHL三种常见病理类型在不同病理分类方案中的名称比较
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分类方案 |
淋巴母细胞型
(与ALL鉴别困难) |
Burkitt型
(与成熟B-ALL鉴别困难) |
大淋巴细胞性 |
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Kiel（1992） |
B系急性淋巴母细胞型白血病/淋巴母细胞型淋巴瘤 |
Burkitt型淋巴瘤（胞浆内免疫球蛋白阳性） |
中心母细胞型淋巴瘤
弥漫性B细胞型免疫母细胞型淋巴瘤
大B细胞性间变型淋巴瘤
大细胞型T细胞性淋巴瘤
多型性T细胞性淋巴瘤
血管免疫母细胞性淋巴瘤，T细胞性间变型大细胞淋巴瘤CD30+ |
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美国NCI工作分类 （WF 1982） |
恶性淋巴瘤,淋巴母细胞性 ,曲核型和非曲核型 |
恶性淋巴瘤,小无裂细胞型 |
恶性淋巴瘤,大细胞型
恶性淋巴瘤,免疫母细胞型
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改良欧美淋巴瘤分类
（Real 1994） |
前B淋巴母细胞型,前T淋巴母细胞型 |
Burkitt淋巴瘤，
高度恶性B细胞性淋巴瘤,Burkitt样，Burkitt白血病 |
纵隔原发大B细胞淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤，原发性皮下间变型大细胞淋巴瘤CD30+，外周T细胞淋巴瘤，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤，间变型大细胞淋巴瘤CD30+ |
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WHO分类（2001） |
前B淋巴母细胞型淋巴瘤/白血病
前T淋巴母细胞型淋巴瘤/白血病 |
Burkitt淋巴瘤、浆细胞分化不典型型/Burkitt样 |
原发性皮下间变型大细胞淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤，间变型大细胞淋巴瘤 |
三．临床表现
NHL临床表现差异大，一些病人仅有外周淋巴结肿大，几乎无全身症状，病理也一目了然，因此在活检后即明确诊断。但另一些病人临床表现复杂而危重，而且病理标本的获得与病理诊断均十分困难。各种病理亚型有相对特殊的临床表现。
（一）非特异性症状
发热，热型不定，浅表淋巴结肿大，盗汗。晚期病人出现消瘦、贫血、出血倾向、肝脾肿大等症状和体症。
（二）肿瘤原发于胸腔表现
NHL原发于胸腔时淋巴母细胞型多见（70%为T细胞性），肿块常位于前或中纵膈，巨大肿块可压迫气管、上腔静脉、心脏和肺，有时还合并大量胸水，出现胸痛、刺激性咳嗽、气促、平卧困难，重者有呼吸困难、紫绀、颈头面部及上肢水肿，称为上腔静脉压迫综合症。胸部X线平片可见中、前纵隔巨大肿块，可伴有不等量胸水。
（三）肿瘤原发于腹部表现
NHL原发于腹腔时（以B细胞型即小无裂型为主），可有腹痛、腹围增大、恶心、呕吐、大便习惯改变、肝脾肿大、腹水。有时可表现为肠套叠、胃肠道出血、阑尾炎样表现、甚至少数病人发生肠穿孔等急腹症。右下腹肿块较多见，需与炎性阑尾包块、阑尾炎鉴别。
（四）其它较少见原发灶表现
以大细胞型（70%为T细胞性，30%为B细胞性）为主，病程相对较长，可有较特殊部位的浸润，如原发于皮肤皮下组织、中枢神经系统、肺、睾丸、骨、甚至肌肉等，并出现相应的症状。B细胞性NHL较多见的其它原发部位为鼻咽部，出现鼻塞、打鼾、血性分泌物及吸气性呼吸困难。
（五）中枢浸润
儿童NHL可在诊断时和病程中出现中枢神经系统浸润，并有相应症状与体征，各型NHL均可发生，与骨髓浸润同时存在较为多见，包括脑膜、颅神经、脑实质、脊髓、脊髓旁及混合性浸润，出现头痛、呕吐、等颅高压症状，或面瘫、感觉障碍、肌力改变、截瘫等。如不给予中枢浸润预防性措施，病程中中枢浸润机会很高，眼神经与面神经受累机会较多。少数病人因中枢浸润所致的临床表现而首诊。
四．实验室检查及其临床意义
（一）怀疑NHL时可先做快速、简便并可能明确诊断的检查
骨髓涂片、胸腹水及脑脊液离心涂片找肿瘤细胞并可作免疫表型分析及细胞、分子遗传学特征检查，并能据此作出明确诊断。如不能明确诊断时应及时作病理活检。
（二） 免疫表型
肿瘤细胞免疫表型分析对NHL的诊断及分型有重要意义。实体瘤组织及体液中的肿瘤细胞均可作为分析标本。常用的标记至少应包括LCA 、L26（CD20）、CD79a 、UCHL1（CD45RO）、CD3、 TdT 、CD30等，儿童各型NHL常用标记见表X。
表X 儿童各型NHL常用标记
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病理类型 |
亚型 |
免疫表型标记 |
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淋巴母细胞型
Burkitt’s（样）型
大细胞型淋巴瘤 |
Pre-T型 |
LCA+,UCHL1+,CD1a+/-,CD3+/-,CD7+,TdT+ |
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Pre-B型 |
LCA+,CD20+,C79a+/-,CD10+/-,CD19+,TdT+ |
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B细胞型 |
LCA+,CD20+,C79a+/-,CD10+/-,CD19+,CD22+,SIgM+/- |
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间变型（T型）
外周T型或大B型 |
CD30 +，EMA +/-，ALK +/-，其它T细胞型标记
T或B细胞型标记 |
（三）细胞遗传学、分子生物学检查
完整的NHL诊断及分型应包括细胞遗传学及分子生物学检查。淋巴母细胞型淋巴瘤有与肿瘤细胞发育状态相平衡的T细胞受体相关基因克隆性重排，如Tδ、Tγ、Tα、Tβ基因重排。Burkitt’s淋巴瘤常见t（2；8），t（8；14）或t（8；22）。间变型大细胞性淋巴瘤常见有t（2；5），NMP-ALK融合基因。这些分子生物学检查在病理形态和免疫表型诊断有困难时具有重要的辅助诊断意义。
（四）分期检查
应包括骨髓涂片或活检、头颅及胸腹影像学检查（选择性CT、MRI、B型超声或X线平片）、脑脊液离心甩片找肿瘤细胞、全身骨扫描，通过这些检查确定肿瘤浸润范围并据此作出临床分期。
五．分期
NHL的诊断应包括分期，确定分期后才能使病人接受合理的治疗。儿童NHL较常用St.Jude分期，这一分期源于Ann Arbor霍奇金淋巴瘤分期系统。
St.Jude非霍奇金淋巴瘤分期系统
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分期 |
定义 |
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I期 |
单个肿块（结外）或单个解剖区（淋巴结）受累，除外纵膈及腹部起源。 |
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II期 |
横膈同一侧的病变，单个肿块（结外）伴有区域淋巴结浸润。
A：≥2个淋巴结区病变。
B：2个结外病变，伴或不伴局部淋巴结浸润。
胃肠道原发（通常为回盲部）伴或不伴系膜淋巴结浸润，基本完全切除。 |
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III期 |
横膈二侧有病变
A：2个单发性肿块（结外）。
B：≥2个淋巴结区。
所有原发于胸腔的病变。
所有广泛的未完全切除的腹腔病变。
所有脊椎旁或硬膜外肿瘤。 |
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IV期 |
有中枢浸润或骨髓浸润。 |
六、合理治疗及用药
根据不同分型及分期，采用不同治疗方案。规模性多中心协作治疗方案已逐步取得了药物组合、给药方式、剂量强度、治疗时间等经验，因此对儿童NHL应强调进入临床协作治疗方案，以得到最合理的治疗。治疗手段主要为化疗，手术和放疗的作用和重要性不同，应合理选用。
（一）急诊合理治疗
儿童NHL临床进展较快，应将之视作急诊，尽快完成各项检查明确诊断。
1．上腔静脉压迫综合症
巨大纵膈肿块伴有气道及上腔静脉压迫症状，此时常急而重，如不及时处理短期内即可死亡。如此时尚未明确诊断，又无可作病理活检的外周肿大淋巴结，细胞学检查（如骨髓及体液）也不能诊断时，可紧急采取纵膈镜活检或胸骨旁切口活检。如此时有危及生命的现象，全身麻醉过于危险，影像学检查符合NHL，为抢救生命可给予紧急化疗，常用药物为环磷酰胺300~500mg/m2、长春新碱1.5mg/m2和糖皮质激素（如氢化考的松5mg~10mg/kg.d）；同时给予肿块在下、腔静脉和气道在上的体位以改善症状。儿童NHL对化疗十分敏感，施行化疗12~24小时后多数病人的压迫症状就可能得到改善，病情稍稳定后再行活检（24~48小时后），这种情况下，由于受化疗影响组织细胞学判断可能出现困难。有胸膜腔积液或心包积液时可穿刺作细胞学诊断，并可引流改善症状。
2．肿瘤细胞溶解综合症
由于儿童NHL对化疗十分敏感，因此化疗后短期内肿瘤细胞大量溶解，分解代谢增加，尿酸形成增多，当超过肾脏的排泄阅值时可引起高尿酸血症，尿酸可在肾小管内形成结晶而阻塞肾小管，临床上出现少尿、无尿、肾功能不全。同时细胞破坏释放出K+、P=，可导致高血K+ 、高P=和低血Mg++、低血Ca++。大量含有组织凝血活酶的细胞内溶物释放也可促发DIC。这些病理生理变化所致的一系列临床表现称为肿瘤细胞溶解综合症，严重时可致生命危险。为避免发生肿瘤细胞溶解综合症，对肿瘤负荷较大的患儿，应先采用3~7天低强度化疗（引导化疗），使肿瘤细胞不在短期内过度溶解，常用药物为环磷酰胺300~500mg/m2、长春新碱1.5mg/m2和糖皮质激素，同时给予水化2000~3000ml/m2，帮助过多的细胞溶解产物排泄；给予别嘌呤醇10mg/kg/d抑制过多的尿酸形成； 5%碳酸氢钠 5ml/kg/d碱化尿液减少尿酸结晶形成；密切监测和维持水电解质酸碱平衡，避免和及时处理肿瘤细胞溶解过快造成的高K+、低Ca++ 、低Mg++。刚开始治疗时输入液体多，可致原有的胸腹腔积液增多，必要时可留置导管引流。出入量不平衡或少尿时注意利尿。如发生DIC应尽早给予肝素0.25mg~1mg/kg.q6h治疗。
（二）放疗的合理应用
儿童NHL是一种全身性疾病，放疗在儿童NHL治疗中作用十分有限，这一点已得到公认，因此首先要明确对所有分期及组织学类型局部放疗不是其主要的治疗手段。临床研究已表明对于局限性病变化疗效果优于放疗，化疗同时加用放疗在NHL中并不改善预后，头颅预防性放疗也可由鞘注化疗来替代，放疗有肯定的近期及远期毒付作用，因此对儿童NHL除中枢浸润、脊髓肿瘤压迫症、化疗后局部残留病灶、姑息性治疗等特殊情况外，不推荐放疗。
（三）合理的手术目的与方式
在儿童NHL中，手术不象在其它实体瘤中那样重要，单纯采用手术时长期无病生存率很低，手术主要用于下列情况：
1、除手术活检外，无其它方法(如腹水、骨髓、脑脊液、胸腔渗出液细胞学检查)可明确诊断并作免疫分型时考虑活检术，如肿块较小并为局限性病变，可将肿块完全切除.
2、急腹症：出现如肠套叠、肠梗阻、阑尾炎可疑、肠穿孔、严重的胃肠道出血等外科急腹症时。
3、二次活检：化疗3-6个疗程后有稳定残留病灶时，可考虑再次活检（手术），虽然手术本身不能改善预后，但为进一步治疗提供依据。
4、如无条件化疗，即使无急腹症，对于局限性疾病可采用手术治疗，但复发率很高。
5、估计肿块不能完全切除时应仅做活检，不主张大手术切口作肿瘤部分或大部分切除术。
（四）化疗
化疗是治愈儿童NHL主要手段，以多药联合化疗为原则，对不同分期、不同组织细胞学类型或免疫分型应采用不同的治疗方案。对B细胞型(小无裂型)应采用强烈、反复、短期治疗策略，延长治疗期并不改善预后，强调采用1~2个足量烷化剂与大剂量的抗代谢药物(MTX，Ara-C)联合应用。治疗期根据分期而定，一般为3~6个疗程。对T细胞型(淋巴母细胞型)采用类似ALL的方案，烷化剂的作用较小，化疗应持续18个月以上。大细胞型NHL对B和T细胞方案均敏感，如采用B细胞方案可相应缩短疗程。除局限性疾病外（I期），所有NHL必需作中枢浸润预防。化疗参考方案见表 图
（五）靶向治疗
已经在临床应用较为成熟的为抗-CD20抗体(商品名 美罗华)，目前主要应用于表达CD20抗原的低度恶性或难治性NHL，与化疗联合应用可增加疗效，在成人低度恶性NHL中已得到证实。由于初发儿童NHL多数为高度恶性，肿瘤负荷较大，但对化疗十分敏感，因此美罗华不作为一线治疗药物，在有CD20抗原表达的低度恶性和复发病人中可考虑应用。
儿童NHL治疗参考方案
一．成熟B细胞型（或形态学为Burkitt’s型）非霍奇金淋巴瘤治疗方案
（一）．适应症:
1．未治成熟B-细胞性NHL（病理形态应为Burkitt’s型NHL）。
2．未治成熟B-ALL，即FAB分型为L3，肿瘤细胞表达SIgM或/和λκ轻链，或肿瘤细胞有t（8；14）、t（8；22），t（8；2）。
3．大细胞间变型。
（二）．分组及治疗计划
1．分组
R1组 完全缓解（即手术已完全切除肿块），LDH正常。
R2组 LDH小于正常2倍的I, II期，孤立性骨病灶。
R3组 III,IV期，或LDH大于正常2倍。
R4组 2个疗程未获完全缓解者。
2．治疗计划（同时符合二个组别条件时，选相对强一级化疗方案），见图X。
图X-B-NHL治疗计划
（三）．化疗方案，见表X
表X—B-NHL化疗方案
|
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药物 |
剂量 |
给药时间（第X天） |
|
诱导治疗P
(BM<25%)
诱导治疗P
(BM>25%)
|
环磷酰胺
长春新碱
泼尼的松
长春新碱
泼尼的松
阿霉素
门冬酰胺酶
|
500mg/m2/2h
1.5mg/m2/iv(最大量2mg)
45mg/m2/d
1.5mg/m2/iv(最大量2mg)
45mg/m2/d
30mg/m2/2h
10000U/m2 |
1
1
1,2,3,4,5,6,7
1,8,15,22
1-28,7天减停
1,8,15
5,7,9,11,13,15,17,19 |
|
A方案 |
环磷酰胺
长春新碱
阿霉素
阿糖胞苷*
泼尼的松
|
800mg/m2/2h
200mg/m2/2h
1.5mg/m2/iv(最大量2mg)
20mg/m2/2h
500mg/m2/2h/q12h(1st A)
60mg/m2/d |
1
2,3,4
1,8,15
1,2
1
1,2,3,4,5,6,7 |
|
B方案 |
异环磷酰胺
美安
依托泊甙
甲氨喋呤
长春新碱
泼尼的松 |
1200mg/m2/2h
300mg/m2/h0,2,5
60mg/m2/2h
300mg/m2/3h
1.5mg/m2/iv(最大量2mg)
60mg/m2/d
|
1,2,3,4,5
1,2,3,4,5
1,2,3
1
8
1,2,3,4,5,6,7
7天减停 |
|
BB方案 |
异环磷酰胺
美安
依托泊甙
甲氨喋呤**
四氢叶酸钙
甲氨喋呤/鞘注
阿糖胞苷/鞘注
地塞米松/鞘注
长春新碱
泼尼的松
|
1200mg/m2/2h
300mg/m2/h0,2,5
60mg/m2/2h
3000mg/m2/12h
12mg/m2/36h起q6hx4 iv
12.5mg/m2（最大 12.5mg)
30mg/m2(最大量45mg)
≤3y 2.5mg, >3y 5.0mg
1.5mg/m2(最大量2mg)
60mg/m2/d |
1,2,3,4,5
1,2,3,4,5
1,2,3
1
1
1
1
8
1,2,3,4,5,6,7
7天减停
|
|
CC方案 |
顺铂
地塞米松
依托泊甙
长春地辛 |
100mg/m2/4h
20mg/m2
100mg/m2/2h
3mg/m2 (最大量4mg) |
1
1,2,3,4,5
3,4,5
1
|
|
鞘注*** |
甲氨喋呤
阿糖胞苷
地塞米松 |
12.5mg/m2
30mg/m2
2.5, 5.0mg |
Qw x 4 (R1)
Qw x 6 (R2)
Qw x 8 (R3) |
注: 除了长春新碱类和鞘注外， 其它药物剂量根据体表面积调整。每疗程包括休疗为21~28天
* 第一疗程后增加至1500mg/m2。
** 10% iv 30’, 90% 11.5h, 36h后四氢叶酸钙(CF)解救，剂量根据甲氨喋呤血浓度调整，48小时MTX浓度应<1umol/L, 1~2 umol/L时CF剂量为24mg/m2,Q6H; 2~3 umol/L时CF剂量为36mg/m2,以此类推。72小时MTX浓度应<0.1umol/L,0.1~0.2 umol/L时CF剂量为24mg/m2,0.2~0.3 umol/L时CF剂量为36mg/m2,以此类推,直至<0.1umol/L。无MTX血浓度检测条件或化疗经验有限的治疗单位应将BB方案改为B方案。
*** 从治疗第一天开始，CNS(+)者隔天鞘注直至正常,接着一周2次,共8次，然后每月一次鞘注。治疗结束时行中枢放疗（1800cGy）。
二．T细胞型( 或形态学为淋巴母细胞型 )非霍奇金淋巴瘤治疗方案
（一）．适应症:
1．未治T-细胞型NHL（病理形态为淋巴母细胞型）。
2．前B或早前B性NHL（病理形态常为淋巴母细胞型）。
（二）．分组及治疗计划
1．分组
R1组 完全缓解（即手术已完全切除肿块）、I期，LDH小于正常值2倍。
R2组 I期，LDH大于正常值2倍。II期及孤立性骨病灶。
R3组 III, IV期。
2．治疗计划，见图X。
图X--T-NHL治疗计划
（三）．化疗方案：见表X
表X—T-NHL化疗方案
|
|
药物 |
剂量 |
给药时间（第X天） |
|
I 方案 |
泼尼的松
长春新碱
阿霉素
左旋门冬酰胺酶
环磷酰胺
硫鸟嘌呤
阿糖胞苷
休疗约14天 |
45mg/m2/d
1.5mg/m2/iv
30mg/m2/2h
10000u/m2
750mg/m2/2h
75mg/m2睡前口服
2000mg/m2/2h/q12h |
1-28, 7天减停
1,8,15,22
5,12,19
5,7,9,11,13,15,17,19
29,43,57
29-35,43-49,57-63
29-30,43-44,57-58 |
|
II方案 |
泼尼的松
长春新碱
阿霉素
左旋门冬酰胺酶
环磷酰胺
硫鸟嘌呤
阿糖胞苷
休疗约14天 |
45mg/m2/d
1.5mg/m2/iv
30mg/m2/2h
10000u/m2
1000mg/m2/2h
75mg/m2睡前口服
75mg/m2/sc/q12h |
1-28, 7天减停
1,8,15
1,8,15
1,3,5,7,9,11,
29
29-35
29-35 |
|
M方案 |
甲氨喋呤*
四氢叶酸钙
甲氨喋呤/鞘注
阿糖胞苷/鞘注
地塞米松/鞘注
硫鸟嘌呤
休疗约7天 |
3000mg/m2/12h
12mg/m2/36h起q6hx4 iv
12.5mg/m2 (最大12,5mg)
30mg/m2 (最大50mg)
2.5mg, 5mg(<3y, >3y)
75mg/m2 |
1,15
1,15
1,15
1,15
1-7,15-21 |
|
III方案 |
地塞米松
长春新碱
阿霉素
左旋门冬酰胺酶
环磷酰胺
硫鸟嘌呤
阿糖胞苷
休疗约14天 |
10mg/m2/d
1.5mg/m2/iv
30mg/m2/2h
10000u/m2（美国产,日本产X 0.7）
1000mg/m2/2h
75mg/m2
75mg/m2/sc/q12h |
1-14, 7天减停
1,8,15
1,8,15
1,3,5,7,9,11,
29
29-35
29-35 |
|
C方案 |
阿糖胞苷
依托泊甙
休疗约14天 |
300mg/m2/2h
200mg/m2/2h |
1,4,7
1,4,7 |
|
维持治疗
(至第104周或 第112周) |
甲氨喋呤**
硫鸟嘌呤**
长春新碱
泼尼的松
|
20mg/m2/w/po或im
50mg/m2/d睡前po
1.5mg/m2/q4w
45mg/m2/d x 7d/q4w |
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鞘注*** |
甲氨喋呤
阿糖胞苷
地塞米松 |
12.5mg/m2 (最大12,5mg)
30mg/m2 (最大50mg)
2.5mg, 5mg(<3y, >3y) |
Qw x 4(R1)
Qw x 6(R2)
Qw x 8(R3) |
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注: 除了长春新碱和鞘注外，所有药物剂量根据体表面积调整。如果中途放弃治疗，则尽量鼓励能继续给予维持治疗。
* 36h后四氢叶酸钙解救，根据48h甲氨喋呤血浓度调整解救剂量，48小时MTX浓度应<1umol/L, 1~2 umol/L时CF剂量为24mg/m2,Q6H; 2~3 umol/L时CF剂量为36mg/m2,以此类推。72小时MTX浓度应<0.1umol/L, 0.1~0.2 umol/L时CF剂量为24mg/m2,0.2~0.3 umol/L时CF剂量为36mg/m2,以此类推,直至<0.1umol/L。
** 药物剂量根据白细胞数调整，使白细胞数维持在2500-3000/ml.。维持期间无休疗。
*** 从治疗第一天或外周血肿瘤细胞消失开始。CNS(+)者隔天鞘注直至正常,接着一周2次共8次，然后每月一次鞘注。维持治疗开始时进行中枢放疗（1800cGy）。放疗结束及所有在维持治疗中的患儿每3个月鞘注一次。
三、国际上常用方案：国际上NHL大协作组有COG、BFM、NCI等，本文介绍BFM方案，共参考。
（一）、成熟B-NHL BFM-95方案治疗计划，见图X和表X
图X-BFM成熟B-NHL -95方案治疗计划
表X- BFM成熟B-NHL -95方案（化疗方案及用药安排）
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用药时间（第~天） |
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药物 |
剂量 |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
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Prephase V |
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Dexamethasone orally/IV |
~~ mg/m2 |
5 |
5 |
10 |
10 |
10 |
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Cyclophosphamide IV 1 h |
200 mg/m2 |
x |
x |
|
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|
Methotrexate IT |
12 mg |
x |
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Cytarabine IT |
30 mg |
x |
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Prednisolone IT |
10 mg |
x |
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Course A |
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Dexamethasone orally/IV |
10 mg/m2 |
x |
x |
x |
x |
x |
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Vincristine IV |
1.5 mg/m2 |
x |
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Ifosfamide IV 1 h |
800 mg/m2 |
x |
x |
x |
x |
x |
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Cytarabine IV 1 h |
150 mg/m2 |
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x - x** |
x - x** |
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Etoposide IV 1 h |
100 mg/m2 |
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|
x |
x |
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Methotrexate IV |
1 g/m2 |
x |
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Methotrexate IT |
12 mg |
x |
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Cytarabine IT |
30 mg |
x |
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Prednisolone IT |
10 mg |
x |
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Course B |
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Dexamethasone orally/IV |
10 mg/m2 |
x |
x |
x |
x |
x |
|
Vincristine IV |
1.5 mg/m2 |
x |
|
|
|
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|
Cyclophosphamide IV 1 h |
200 mg/m2 |
x |
x |
x |
x |
x |
|
Doxorubicin IV 1 h |
25 mg/m2 |
|
|
|
x |
x |
|
Methotrexate IV |
1 g/m2 |
x |
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Methotrexate IT |
12 mg |
x |
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Cytarabine IT |
30 mg |
x |
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Prednisolone IT |
10 mg |
x |
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Courses AA and BB |
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Methotrexate IV |
5 g/m2 |
x |
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Methotrexate IT |
6 mg |
x |
|
|
|
x |
|
Cytarabine IT |
15 mg |
x |
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|
x |
|
Prednisolone IT |
5 mg |
x |
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|
x |
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Course CC |
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Dexamethasone orally/IV |
20 mg/m2 |
x |
x |
x |
x |
x |
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Vindesine IV |
3 mg/m2 |
x |
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Cytarabine IV 3 h |
3 g/m2 |
x - x |
x - x |
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Etoposide IV 2 h |
100 mg/m2 |
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|
x - x |
x - x |
x |
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Methotrexate IT |
12 mg |
|
|
|
|
x |
|
Cytarabine IT |
30 mg |
|
|
|
|
x |
|
Prednisolone IT |
10 mg |
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|
|
x |
Blood, Vol. 105, Issue 3, 948-958, February 1, 2005
（二）T-NHL、前B-NHL（淋巴母细胞型）/ALL BFM-95方案，见图X和表X
图X-BFM T-NHL、前B-NHL（淋巴母细胞型）/ALL BFM-95方案治疗计划
表X-BFM T-NHL、前B-NHL（淋巴母细胞型）/ALL BFM-95方案（化疗方案及用药安排）
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药物 |
剂量 |
用药时间（第~~天） |
Induction protocol I |
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|
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Prednisone (orally) |
60 mg/m2 |
1-28, then taper over 3×3 days |
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Vincristine (iv) |
1.5 mg/m2 (max 2mg) |
8, 15,22,29 |
|
Daunorubicin (iv over 1h) |
30 mg/m2 |
8, 15,22,29 |
|
L-Asparaginase (iv over 1h) |
10000 IU/m2 |
12, 15,18,21,24,27,30,33 |
|
Cyclophosphamide(iv over 1h) |
1000 mg/m2 |
36, 64 |
|
Cytarabine (iv) |
75 mg/m2 |
38-41, 45-48,52-55,59-62 |
|
6-Mercaptopurine (orally) |
60 mg/m2 |
36-63 |
|
Methotrexate (it) |
12 mg |
1, 15,29,45,59 |
Protocol M |
|
|
|
6-Mercaptopurine (orally) |
25 mg/m2 |
1-56 |
|
Methotrexate |
5 g/m2 |
8, 22,36,50 |
|
Methotrexate (it) |
12 mg |
8, 22,36,50 |
Reinduction protocol II |
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|
Dexamethasone (orally) |
10 mg/m2 |
1-21, then taper over 3×3 days |
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Vincristine (iv) |
1.5 mg/m2 (max 2 mg) |
8, 15,22,29 |
|
Doxorubicin (iv over 1 h) |
30 mg/m2 |
8, 15,22,29 |
|
L-Asparaginase (iv over 1 h) |
10 000 IU/m2 |
8, 11,15,18 |
|
Cyclophosphamide (iv over 1 h) |
1000 mg/m2 |
36 |
|
Cytarabine (iv) |
75 mg/m2 |
38-41, 45-48 |
|
6-Thioguanine (orally) |
60 mg/m2 |
36-49 |
|
Methotrexate (it) |
12 mg |
38, 45 |
Blood, Vol. 95, Issue 2, 416-421, January 15, 2000
参考文献
1. Woessmann W, Seidemann K, Mann G, et al. The impact of the methotrexate administration schedule and dose in the treatment of children and adolescents with B-cell neoplasms: a report of the BFM Group Study NHL-BFM95. Blood. 2005 Feb 1;105(3):948-58. Epub 2004 Oct 14. |
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