血液科/肿瘤科  

 陈   静

•          RSAA的定义

    首次免疫抑制治疗（IST）后不能获得治疗反应者即为RSAA

 

•          SAA治疗反应的定义

     ? IST后脱离血制品输注

     a外周血象恢复至不符合SAA诊断标准，维持≥ 3个月

 

            若维持<3个月，血象下降至治疗前水平，属于RSAA

            而非治疗后复发

•          RSAA发生原因

1.  免疫抑制剂剂量不足（特别是ATG）

    不能充分实现其免疫抑制与免疫刺激的联合效应

 

2.  造血干细胞储备耗竭

     即使解除异常免疫，残存的造血干细胞亦不能重建造血

 

3.  非免疫因素导致骨髓造血功能衰竭

 

4.  诊断偏差?

 

5.  其发病机制确为异常免疫抑制, 但目前常用的免疫抑制剂不能阻断该环节

•          疗效评价的时间

1. 美国国立卫生研究院(NIH)

   免疫抑制治疗后3个月----治疗反应与长期生存具有显著的相关性

2. 德国多中心

    免疫抑制治疗后3个月----应对是否进行解救或替代治疗作出决策

3. 英国血液学标准委员会

    免疫抑制治疗后3个月----作为评定疗效的终点

4. 国内主张

    免疫抑制治疗后观察3-6个月

        3个月后无反应,依据骨髓增生情况:

             增生良好----继续观察至6个月 

             增生不良----早期干预治疗

•          提高RSAA疗效的一级策略(预见性策略)

1. 排除先天性骨髓衰竭综合征

     Fanconi贫血(FA)   

     先天性角化不良症(DCG)等非免疫因素性疾病

2. 优化免疫治疗方案

    ----ATG联合CSA(标准方案), 有效率提高至70%±

    ----加用G-CSF/GM-CSF(非常规用药)

                 不能增加疗效和改善长期生存

                 可能与免疫治疗后克隆性血液学改变相关

                 重症感染者考虑短期使用

3.预测疗效相关指标的研究

     ---造血干/祖细胞集落

     ---T细胞亚群分析

     ---Th1/Th2细胞比值

     ---造血负调控因子(尤其 r-干扰素)

     ---骨髓微环境血管密度

     ---血管内皮生长因子表达强度

4.严格控制血制品输注

     ---HSCT:有效解救治疗

                     长期大量输注血制品增加移植物排斥和GVHD

     ---去白照光, 确保成分输注

•          提高RSAA疗效的二级策略(解救治疗策略)

   1.重复免疫疗程

       （一）二次ATG治疗----可能起效

                  瑞士单中心:  反应率64%

                  意大利多中心报道:  反应率 76.7%

                                                     CR率 30%

                                          总生存率 93%(中位随访时间;914天)

                   NIH:  反应率27%

         三次ATG 治疗RSAA经验较少

 

     有研究认为二次ATG后无效者可能存在HSC质的缺陷

     应选择BMT

（二） HD-CTX

     背景: HSCT病例预处理接受HD-CTX，因某些原因未能输         注HSC或移植物未植入而恢复自身造血功能

 

          有报道RSAA10例治疗后4例CR，5例PR，全部获得良好的生活质量，未发生克隆性疾病

（三）CD52单抗（CAMPATH-1H）

•          主要表达于淋巴细胞、单核吞噬细胞以及上述细胞起源的肿瘤细胞表面

•          目前已成功用于淋巴细胞增殖性疾病治疗

     NIH已应用于8例RSAA，4例出现反应，未见严重毒副反应，现正进行随机对照临床研究

（四）其他免疫抑制剂

          MMF、西罗莫司(雷帕霉素)、FK506等可抑制免疫     反应的其他靶点，理论上可能有效

2. HSCT

•          供体来源选择

        首选----同胞

        其次----无关供者

 

    年龄大

    预处理方案含有胸-腹放疗

    移植前接受包括雄激素和免疫抑制治疗

    发生Ⅱ~Ⅳ度GVHD等

 

    ⇒与生存率减低显著相关

•          预处理方案改良

    最佳预处理方案尚未明确

    早期-----多含有Tbi

                   优点：移植物排斥↓

                   缺点：相关毒副反应↑

                               继发恶性肿瘤↑

     经典----CTX+ATG

     欧洲BMT协作组-----氟达拉宾+CTX+ATG

                                        2年OS：73%（>14ys）

                                                       84%（≦ 14ys）

•          HLA配型技术的发展

    无关供体BMT治疗RSAA生存率较10年提高近1倍

    高分辨HLA完全相合的5年生存率高达78±11%

•          RSAA发病机制

•          解救性治疗手段的完善