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难治性重型再障(RSAA)的治疗策略

血液科/肿瘤科  
 陈   静
•          RSAA的定义
    首次免疫抑制治疗(IST)后不能获得治疗反应者即为RSAA
 
•          SAA治疗反应的定义
     ? IST后脱离血制品输注
     a外周血象恢复至不符合SAA诊断标准,维持≥ 3个月
 
            若维持<3个月,血象下降至治疗前水平,属于RSAA
            而非治疗后复发
•          RSAA发生原因
1.  免疫抑制剂剂量不足(特别是ATG)
    不能充分实现其免疫抑制与免疫刺激的联合效应
 
2.  造血干细胞储备耗竭
     即使解除异常免疫,残存的造血干细胞亦不能重建造血
 
3.  非免疫因素导致骨髓造血功能衰竭
 
4.  诊断偏差?
 
5.  其发病机制确为异常免疫抑制, 但目前常用的免疫抑制剂不能阻断该环节
•          疗效评价的时间
1. 美国国立卫生研究院(NIH)
   免疫抑制治疗后3个月----治疗反应与长期生存具有显著的相关性
2. 德国多中心
    免疫抑制治疗后3个月----应对是否进行解救或替代治疗作出决策
3. 英国血液学标准委员会
    免疫抑制治疗后3个月----作为评定疗效的终点
4. 国内主张
    免疫抑制治疗后观察3-6个月
        3个月后无反应,依据骨髓增生情况:
             增生良好----继续观察至6个月 
             增生不良----早期干预治疗
•          提高RSAA疗效的一级策略(预见性策略)
1. 排除先天性骨髓衰竭综合征
     Fanconi贫血(FA)   
     先天性角化不良症(DCG)等非免疫因素性疾病
2. 优化免疫治疗方案
    ----ATG联合CSA(标准方案), 有效率提高至70%±
    ----加用G-CSF/GM-CSF(非常规用药)
                 不能增加疗效和改善长期生存
                 可能与免疫治疗后克隆性血液学改变相关
                 重症感染者考虑短期使用
3.预测疗效相关指标的研究
     ---造血干/祖细胞集落
     ---T细胞亚群分析
     ---Th1/Th2细胞比值
     ---造血负调控因子(尤其 r-干扰素)
     ---骨髓微环境血管密度
     ---血管内皮生长因子表达强度
4.严格控制血制品输注
     ---HSCT:有效解救治疗
                     长期大量输注血制品增加移植物排斥和GVHD
     ---去白照光, 确保成分输注
•          提高RSAA疗效的二级策略(解救治疗策略)
   1.重复免疫疗程
       (一)二次ATG治疗----可能起效
                  瑞士单中心:  反应率64%
                  意大利多中心报道:  反应率 76.7%
                                                     CR率 30%
                                          总生存率 93%(中位随访时间;914天)
                   NIH:  反应率27%
         三次ATG 治疗RSAA经验较少
 
     有研究认为二次ATG后无效者可能存在HSC质的缺陷
     应选择BMT
(二) HD-CTX
     背景: HSCT病例预处理接受HD-CTX,因某些原因未能输         注HSC或移植物未植入而恢复自身造血功能
 
          有报道RSAA10例治疗后4例CR,5例PR,全部获得良好的生活质量,未发生克隆性疾病
(三)CD52单抗(CAMPATH-1H)
•          主要表达于淋巴细胞、单核吞噬细胞以及上述细胞起源的肿瘤细胞表面
•          目前已成功用于淋巴细胞增殖性疾病治疗
     NIH已应用于8例RSAA,4例出现反应,未见严重毒副反应,现正进行随机对照临床研究
(四)其他免疫抑制剂
          MMF、西罗莫司(雷帕霉素)、FK506等可抑制免疫     反应的其他靶点,理论上可能有效
2. HSCT
•          供体来源选择
        首选----同胞
        其次----无关供者
 
    年龄大
    预处理方案含有胸-腹放疗
    移植前接受包括雄激素和免疫抑制治疗
    发生Ⅱ~Ⅳ度GVHD等
 
    与生存率减低显著相关
•          预处理方案改良
    最佳预处理方案尚未明确
    早期-----多含有Tbi
                   优点:移植物排斥
                   缺点:相关毒副反应
                               继发恶性肿瘤
     经典----CTX+ATG
     欧洲BMT协作组-----氟达拉宾+CTX+ATG
                                        2年OS:73%(>14ys)
                                                       84%(≦ 14ys)
•          HLA配型技术的发展
    无关供体BMT治疗RSAA生存率较10年提高近1倍
    高分辨HLA完全相合的5年生存率高达78±11%
  需深入研究
•          RSAA发病机制
•          解救性治疗手段的完善
 
    ⇒RSAA总体疗效↑
 
 
 
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